BCR-ABL1 چیست ؟

BCR-ABL1 نام یک ژن ادغامی و پروتئین تیروزین کیناز است که به عنوان نتیجه ادغام دو ژن BCR و ABL1 بر روی کروموزوم فیلادلفیا، یا t(9;22)(q34;q11), ایجاد می‌شود. این رویداد ژنتیکی عمدتا در سلول‌های سرطانی موجود در لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و در تعداد کمتری از موارد دیگر انواع لوکمی‌ها دیده می‌شود.

در این جهش، قسمتی از کروموزوم 9 (که شامل ژن ABL1 است) با قسمتی از کروموزوم 22 (که شامل ژن BCR است) ترکیب می‌شود. نتیجه این ترکیب، پروتئین BCR-ABL1 است که فعالیت تیروزین کیناز غیرطبیعی و بیش از حد دارد. این فعالیت بیش از حد موجب افزایش تولید و تقسیم سلولی، کاهش مرگ و میر سلولی (آپوپتوزیس) و تغییرات در اتصال سلول به محیط اطرافش می‌شود، که همگی منجر به رشد و بقای سلول‌های سرطانی می‌گردند.

وجود ژن ادغامی BCR-ABL1 به عنوان یک نشانگر مولکولی خاص برای تشخیص CML استفاده می‌شود و همچنین هدفی برای درمان‌های هدفمند، مانند ایماتینیب و سایر مهارکننده‌های تیروزین کیناز، که می‌توانند به طور خاص فعالیت این پروتئین را مهار کنند، محسوب می‌شود. درمان با این داروها می‌تواند به کنترل بیماری و بهبود قابل توجه پیش‌آگهی بیماران منجر شود.

نقش BCR-ABL1 در سرطان ها

جهش BCR-ABL1 عمدتا در لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) دیده می‌شود و به عنوان نشانگر اصلی این بیماری شناخته می‌شود. با این حال، این جهش می‌تواند در سایر انواع سرطان‌های خون نیز دیده شود، اگرچه با شیوع کمتری. برخی از این سرطان‌ها عبارتند از:

1. لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL): ویژه‌ترین نمونه آن در ALL بزرگسالان است، جایی که وجود جهش BCR-ABL1 می‌تواند نشان دهنده پیش‌آگهی ضعیف‌تر باشد و استفاده از درمان‌های هدفمند را طلب کند.
2. لوسمی میلومونوسیتیک مزمن (CMML) و دیگر نئوپلازم‌های میلوپرولیفراتیو: در موارد نادر، BCR-ABL1 ممکن است در این اختلالات نیز یافت شود، اما بسیار کمتر رایج است و معمولاً نشان‌دهنده یک زیرمجموعه خاص و نادر از بیماری است.

جهش BCR-ABL1 اغلب با ایجاد MPN همراه است، اما به طور خاص با CML مرتبط است و به عنوان عامل اصلی در پاتوژنز آن دیده می‌شود. هرچند این جهش ممکن است در سایر MPN‌ها یافت نشود، وجود آن در CML و برخی از انواع ALL به عنوان یک هدف درمانی مهم شناسایی شده است و به کارگیری مهارکننده‌های تیروزین کیناز را به همراه دارد که می‌تواند به طور قابل توجهی نتایج درمانی را بهبود ببخشد.

در نتیجه، در حالی که BCR-ABL1 عمدتا با CML مرتبط است، وجود این جهش در سایر انواع لوکمی‌ها نیز ممکن است و نیاز به استراتژی‌های درمانی متفاوتی دارد.

سرطان های BCR-ABL1 منفی و مثبت

منظور از سرطان‌های BCR-ABL1 منفی و مثبت، وضعیت حضور یا عدم حضور جهش BCR-ABL1 در سلول‌های سرطانی است که تأثیر قابل توجهی بر رویکرد تشخیصی و درمانی بیماران دارد.

سرطان‌های BCR-ABL1 مثبت: این اصطلاح به سرطان‌هایی اشاره دارد که جهش BCR-ABL1 را دارند. این جهش از ادغام کروموزومی بین کروموزوم‌های 9 و 22 ناشی می‌شود که منجر به تولید پروتئین BCR-ABL1 با فعالیت تیروزین کیناز بیش از حد می‌گردد. لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) معروف‌ترین نمونه سرطان BCR-ABL1 مثبت است، و حضور این جهش به عنوان یک نشانگر بیولوژیکی مهم برای تشخیص و انتخاب درمان هدفمند، مانند مهارکننده‌های تیروزین کیناز، مورد استفاده قرار می‌گیرد.

سرطان‌های BCR-ABL1 منفی: در مقابل، سرطان‌های BCR-ABL1 منفی به آن دسته از سرطان‌ها گفته می‌شود که جهش BCR-ABL1 را ندارند. این شامل بسیاری از انواع دیگر نئوپلازم‌های میلوپرولیفراتیو (MPN) مانند پلی‌سیتمی ورا (PV)، ترومبوسیتمی اساسی (ET)، و میلوفیبروز اولیه (PMF) می‌شود. این سرطان‌ها به جهش‌ها یا عوامل پاتوژنیک دیگری مرتبط هستند و درمان‌های متفاوتی نسبت به سرطان‌های BCR-ABL1 مثبت دارند.

تشخیص دقیق وضعیت BCR-ABL1 اهمیت بالایی در تعیین استراتژی‌های درمانی مناسب برای بیماران دارد، زیرا درمان‌های هدفمند مانند مهارکننده‌های تیروزین کیناز عمدتاً برای سرطان‌های BCR-ABL1 مثبت مؤثر هستند.

تشخیص BCR-ABL

شناسایی جهش BCR-ABL1 از طریق چندین روش تشخیصی مولکولی انجام می‌شود که هر کدام می‌توانند حضور و فعالیت این ژن ادغامی را در سلول‌های سرطانی آشکار سازند. مهم‌ترین روش‌های تشخیصی عبارتند از:

1. تست PCR کمی (Q-PCR): این روش برای تشخیص و کمی‌سازی RNA ناشی از ژن BCR-ABL1 استفاده می‌شود. PCR کمی یکی از حساس‌ترین و دقیق‌ترین روش‌ها برای شناسایی جهش BCR-ABL1 است و می‌تواند برای پایش پاسخ بیمار به درمان نیز مورد استفاده قرار گیرد.
2. تست فلوسایتومتری فیش (FISH): تکنیک فیش از نشانگرهای فلورسنت برای شناسایی جابجایی‌های کروموزومی خاص استفاده می‌کند و می‌تواند ادغام کروموزومی بین BCR و ABL1 را آشکار سازد. این روش برای تایید وجود کروموزوم فیلادلفیا در سلول‌های سرطانی کاربرد دارد.
3. تست سیتوژنتیک:
   • تجزیه و تحلیل کروموزومی (کاریوتایپینگ): این روش به صورت مستقیم جابجایی کروموزومی t(9;22)(q34;q11) را که منجر به ایجاد کروموزوم فیلادلفیا می‌شود، مشاهده می‌کند. اگرچه کاریوتایپینگ کمتر حساس از PCR کمی است، اما می‌تواند اطلاعات مفیدی در مورد سایر تغییرات کروموزومی احتمالی ارائه دهد.

هر کدام از این روش‌ها مزایا و محدودیت‌های خاص خود را دارند، اما به طور معمول، استفاده ترکیبی از آن‌ها می‌تواند به ارائه یک تصویر دقیق از وضعیت بیماری و انتخاب بهترین استراتژی درمانی کمک کند. Q-PCR به دلیل حساسیت بالا و قابلیت کمی‌سازی بار ژنتیکی BCR-ABL1، اغلب برای تشخیص اولیه و پایش پاسخ به درمان در نظر گرفته می‌شود.